Havia estat degà de la Universitat de Lovaina i preceptor del futur emperador Carles V. El 1515 es traslladà a la península Ibèrica per tal de gestionar la qüestió de la successió de Ferran el Catòlic a favor de Carles, que fou efectivament nomenat rei de Castella i de Catalunya-Aragó, el 1516, a la mort de Ferran II. Fou bisbe de Tortosa (1516-22), cardenal (1517) i inquisidor general de la corona catalanoaragonesa (1517-22) i del regne de Castella (1518-22); a partir d’ell, aquests dos càrrecs quedaren definitivament units en una sola persona. Ordenà les primeres disposicions inquisitorials contra els luterans (1521), a instàncies de Lleó X, i creà un tribunal a Puerto Rico (1519) per a les Antilles. El 1519, quan hom veié que el moviment agermanat valencià prenia un caràcter antinobiliari, el rei l’envià a València. Però els nobles s’hi oposaren i aconseguiren que Carles nomenés lloctinent el comte de Mélito, Diego Hurtado de Mendoza, que hi arribà al març del 1520. Dos mesos després, el cardenal rebé el nomenament de regent de Castella (1520-22) i hagué d’enfrontar-se al moviment de les Comunitats de Castella (1520-21). En ésser elegit papa (1522), es posà en contacte amb els consellers de Barcelona per tal d’embarcar-se en aquesta ciutat, projecte que realitzà de forma precipitada per causa de la seva por de la pesta; el Consell de Cent i la Generalitat obtingueren d’ell l’absolució dels comerciants catalans a Egipte. En política exterior es posà al costat de l’emperador, a qui atorgà nombrosos favors, entre els quals la butlla del 1523, que incorporava a la corona castellana, a perpetuïtat, les terres i els ingressos dels ordes militars hispànics.