Estudià dret a Madrid i, posteriorment, a la London School of Economics. A Alemanya, on anà com a periodista, prengué contacte amb el moviment de Rosa Luxemburg. Membre del PSOE des del 1915, fou un dels dirigents de l’ala esquerrana i, sense abandonar el partit, es mostrà partidari de la col·laboració amb la Tercera Internacional. Fou ambaixador de la República Espanyola a Mèxic i a la Unió Soviètica. Durant la Guerra Civil de 1936-39 fou ministre d’estat amb Francisco Largo Caballero -de qui fou conseller polític, juntament amb Luis Araquistáin- i comissari general de guerra. Exiliat a la fi del conflicte, continuà participant activament en el moviment socialista internacional i en l’antifranquisme clandestí, i fundà alguns grups afins al comunisme que s’acostaren al Partido Comunista de España Marxista-Leninista (PCE m-l), que el 1973 donà origen al FRAP, del qual Álvarez del Vayo fou un dels principals artífexs. És autor, entre altres obres, d’unes memòries autobiogràfiques, Las batallas de la libertad, publicades en versió anglesa el 1940 i en versió francesa el 1963, i de Reportaje en China (1958).