Sota Carles VIII fou successivament bisbe de Montalban (1484), arquebisbe de Narbona (1492) i de Rouen (1493). Figurà al partit contrari a la regent Anna i al seu marit Pere de Beaujeu, d’acord amb l’adhesió manifestada envers el duc d’Orleans. Quan aquest esdevingué Lluís XII, li confià el govern, que conservà fins a la seva mort. El mateix any (1498) era nomenat cardenal; tres anys després, legat papal a latere a França; fracassaren les temptatives per fer-lo elegir papa en els dos conclaves del 1503. Col·laborà eficaçment en la política italiana de Lluís XII; dirigí les negociacions amb Florència i intervingué en els tractes amb Venècia i el papa Alexandre VI, preliminars a l’annexió del Milanesat, en el qual organitzà personalment el govern francès. Assistí al conveni de Savona entre el sobirà francès i Ferran II de Catalunya-Aragó (1507). En el govern interior destaca la promulgació de les Ordenances de Blois (1499), compilació dels costums de França.