Combaté a la guerra hispanoamericana de Cuba, treballà en una empresa publicitària i es dedicà al periodisme, que no abandonà mai. Ajudat per Theodore Dreiser i altres escriptors del grup de Chicago, començà a publicar contes i novel·les d’un estil directe —que havia d’influir en la narrativa posterior, sobretot en la de Hemingway—, a través dels quals es preocupà principalment de l’absorció anihiladora que pateix l’home dins la societat industrial i exaltà el poder alliberador del sexe. Considerat com un dels creadors de la novel·la nord-americana, les seves obres principals són Winesburg, Ohio (1919), Poor White (‘Pobre blanc’, 1920) i Dark Laugther (‘El riure negre’ 1925), en la qual oposà l’esterilitat dels blancs a la vitalitat dels negres. Pòstumament fou publicada S.A.‘s Memoirs (1942), autobiografia on es barregen elements imaginatius.