Visqué a Perusa (1506-17), on escriví poesia i es dedicà a la pintura, i a Roma (1517-22), on tingué una gran activitat a l’entorn de la cort de Lleó X, acrescuda a la mort del papa, quan, amb motiu del conclave, compongué les Pasquinate que li obriren el camí de la fama a tot Itàlia. Més tard (1522-23) visqué en diverses corts italianes, sobretot a Florència, al servei dels Mèdici, Giovanni dalle Bande Nere i del cardenal Giulio de'Medici. En ésser aquest elegit papa (Climent VII), tornà a Roma (1523-25), on gaudí de gran popularitat; escriví versos que l’obligaren a exiliar-se, bé que hi retornà aviat i adoptà una actitud crítica envers la cúria fins que, havent sofert un atemptat d’apunyalament, deixà Roma d’una manera definitiva. S'establí a Venècia (1527), on visqué fins a la seva mort. Voltat d’amics (Ticià, etc) i d’enemics, hi escriví les seves millors obres i tingué una notable activitat politicoliterària a través de lloances i blasmes (sobretot en forma de “pronòstics”) de les personalitats de l’època. Esperit satíric més original que no pas important, donà a la “literatura” una intenció política, social i cultural. Admirat pels seus coetanis, quan fou inclòs (1558) a l’índex de llibres prohibits, es féu més aparent la desviació de l’interès cap a les obscenitats i les maledicències sobre les quals s’ha basat la seva fama pornogràfica tradicional. La seva obra abraça diversos gèneres. Cinc comèdies en prosa en to popular: Cortigiana (1525, publicada el 1534), sobre la corrupció de la cúria papal; Il Marescalo (1527, publicada el 1533), comèdia cortesana sobre un misogin; L’ipocrito (1542), sobre un aprofitat; La Talanta (1542); Il Filosofo (publicada el 1546), sobre un bibliòman babau enganyat per la seva muller, i la tragèdia Orazia (1546) —en la qual introduí el poble com a personatge actiu— constitueixen la seva producció teatral. Poeta petrarquista, excel·lí amb les Pasquinate, que escriví fins al 1550, al principi com a propaganda electoral de la candidatura de Giulio de'Medici, i després contra el conclave i els seus paràsits. Entre la producció en prosa destaquen les Lettere (1537-57), primer epistolari italià publicat per l’autor mateix, important com a document de l’època, però amb plena consciència que es tractava d’un tipus d’obra extremadament elàstic, lliure de lleis literàries; els Ragionamenti (1534-36), diàlegs molt obscens, la finalitat dels quals era de representar un ambient social dominat per l’egoisme, i obres vulgaritzadores de tema religiós (I sette salmi di David, la Umanità di Cristo, etc).