En produir-se a Buenos Aires el moviment del maig de 1810, s’oferí a la junta revolucionària i passà, la primavera de 1811, a dirigir la insurrecció a la seva província natal, la Banda Oriental. Després de la victòria d’Artigas a Las Piedras (18 de maig de 1811), les tropes metropolitanes restaren blocades a les places de Colonia de Sacramento i Montevideo. Quan els dirigents de Buenos Aires pactaren un armistici amb el general Elío (octubre del 1811) i alçaren el setge de Montevideo, Artigas no acceptà aquest acord; seguit per més de 1 500 famílies inicià un èxode que el dugué a l’altra banda del riu Uruguai, a l’Ayuí (gener del 1813). Obertes novament les hostilitats (1812), es reintegrà al setge de Montevideo. Un congrés provincial reunit a Tres Cruces (abril del 1813) el posà al capdavant de l’administració de la província i condicionà el seu reconeixement de l’Assemblea Constituent de Buenos Aires a l’admissió, per aquesta, de les Instrucciones del Año XIII. Això provocà una nova ruptura entre l’equip centralista i de tendència monàrquica de Buenos Aires i Artigas, el qual abandonà el setge de Montevideo (gener del 1815) i treballà en l’organització dels elements federalistes de tot l’antic virregnat —que en el congrés de Concepción (juny del 1815) el proclamaren "protector de los pueblos libres"— i en l’administració de la pròpia província. Entre d’altres mesures promulgà un reglament rural (setembre de 1815) on preveia la distribució de terres vacants als no propietaris. No acceptà la reconciliació que sobre la base de la secessió de la Banda Oriental li proposaren els dirigents de Buenos Aires. Continuava essent, però, el principal representant del corrent federalista al Riu de la Plata, i fins i tot dins el moviment emancipador a l’Amèrica espanyola. Això no obstant, un cop aconseguit l’enderrocament del Directori de Buenos Aires (febrer del 1820), la rivalitat entre el cap federalista d’Entre Ríos, Ramírez, i Artigas degenerà en lluita oberta: vençut a La Bajada (setembre del 1820), Artigas hagué de refugiar-se al Paraguai, d’on ja no tornà. El 1856, el govern de l’Uruguai el nomenà pòstumament "fundador de la nacionalidad oriental".