Fill d’Íñigo, marquès del Vasto, i de Laura Sanseverino. General al servei del seu cosí Ferdinando Francesco d’Ávalos, a la mort del qual (1525) heretà el marquesat de Pescara. La seva intervenció prop d’Andrea Doria fou decisiva perquè aquest passés al servei de l’emperador Carles V. Com a marquès del Vasto (1536), comandà les tropes en la campanya contra Tunis. Fou governador de Milà (1538-46). Humanista i poeta, es casà amb Maria d’Aragó, neta del rei Ferran de Nàpols, i ambdós foren protectors d’artistes i literats com Tizià, Pietro Aretino, que els dedicà algunes obres, i Iacopo Nardi. En morir Constança d’Ávalos, tia d’Alfonso, aquest n’heretà el principat de Francavilla.