Treballà de model i el 1944 debutà sota la direcció de Howard Hawks a To Have and Have Not, al costat de Humphrey Bogart. Lauren Bacall amb Bogart, amb qui es casà el 1945, esdevingué una de les parelles més populars de Hollywood gràcies a aquest film, i també a The Big Sleep (1946), del mateix director, Dark Passage (1947), de Delmer Daves, i Key Largo (1948), de John Huston. Aquests anys destacà així mateix el seu treball a Bright Leaf (1950), de Michael Curtiz, How to Marry a Millionaire (1953), de Jean Negulesco, i Designing Woman (1957), de Vincente Minnelli.
Després de la mort de Bogart (1957), se centrà en el teatre, i no retornà al cinema fins el 1964 amb Shock Treatment (1964), de Denis Sanders. Films posteriors remarcables foren Sex and the Single Girl (1964), de Richard Quine, Harper (1966), de Jack Smight, Murder on the Orient Express (1974), de Sidney Lumet, The Shootist (1976), de Don Siegel, The Fan (1981), d’Edward Bianchi, Mr North (1988), de Danny Huston, My Fellow Americans (1996), de Peter Segal, The Mirror Has Two Faces, de Barbra Streisand, amb el qual guanyà un Globus d’Or a la millor actriu secundària, i Dogville (2003), de Lars von Trier. El 1993 guanyà el premi Cecil B. de Mille; posteriorment, rebé tres premis honorífics, el César (1996), el del Festival de Berlín (1997) i l'Oscar (2009). Publicà els llibres de memòries By myself (1978), guardonat amb el National Book Award (1980), i Now (1994).