Fou iniciada (1876) amb les biblioteques de 69 cases religioses romanes, suprimides el 1873, i la biblioteca del Collegio Romano. Disposava des del primer moment de manuscrits molt valuosos, com els del fons Sessoriano, el fons dels jesuïtes del Gesù, el dels franciscans, el del monestir de Farfa, etc. Més tard li fou concedit el dret d’imprimir. Des del 1886 publica el Bolletino delle opere moderne straniere acquistate dalle biblioteche pubbliche governative italiane . El Centro Nazionale di Informazioni Bibliografiche (1931), dependent de la biblioteca, té cura de la catalogació dels incunables, i des del 1943 publica l' Indice . La Biblioteca Nazionale Centrale disposa actualment (2000) de 4,5 milions de volums, 6 511 manuscrits, 1 876 incunables i 27 105 lletres i documents, i actua com a biblioteca central.