D’adolescent aprengué tot sol a tocar el piano, bé que sense saber solfeig. Començà estudis de veterinària que aviat canvià pels musicals, i el 1942 es graduà al College of the Pacific de Stockton, Califòrnia. Mobilitzat a Europa durant la Segona Guerra Mundial, hi dirigí una orquestra que tocava per als soldats. El 1943 conegué a l’exèrcit Paul Desmond, un saxofonista contralt que tindria una gran influència en la seva trajectòria musical.
Després de la guerra amplià estudis amb Darius Milhaud, el qual el familiaritzà amb les fórmules musicals de la música clàssica, com ara el contrapunt i la fuga, que combinà amb les formes d’expressió del jazz. L’any 1947 es retrobà amb Paul Desmond, amb el qual començà a col·laborar. Un any abans, Brubeck havia format el seu propi grup, de composició variable, que desenvolupava fórmules clàssiques i inspirat en l’obra de Miles Davis, testimoniada en la sèrie de discs d’aquest coneguts per Birth of the Cool. Una certa atonalitat i la utilització de ritmes estranys foren les marques més distintives del seu estil.
Malgrat que la música de Brubeck fou qualificada sovint d’intel·lectualista, el contrast entre el seu propi estil, dens, poderós i rítmic i el de Desmond, líric, introspectiu i melòdic, li feu guanyar aviat un públic ampli i, malgrat les crítiques, aconseguí ser el músic de jazz més popular sorgit després de la Segona Guerra Mundial. El 1952 fundà una discogràfica pròpia, Fantasy, però dos anys més tard signà amb Columbia Records, cosa que li afegí projecció. Des del 1966 enregistrà per discogràfiques diverses.
De les seves composicions, la més difosa fou Take Five, però altres obtingueren també un èxit considerable, com ara Blue Rondo à la Turk o It’s a Raggy Waltz. Dels seus discs, sobresurt Time Out (1959), que incorporva les dues primeres d’aquestes peces. Durant aquests anys fou notable també la seva posició contrària a la discriminació racial, negant-se a actuar en concerts on es prohibien els conjunts mixtos.
La seva activitat concertística fou molt prolífica, tant als Estats Units com a la resta del món, gires que molt sovint eren finançades pel Departament d’Estat. Aquests concerts a l’estranger li forniren material per a compondre el musical The Real Ambassadors, estrenat el 1962 i en el qual actuaven Louis Armstrong i Carmen Mc Rae, entre d’altres.
Un any després de la marxa de Desmond (1967), formà un quartet amb el saxofon baríton Gerry Mulligan, que fou també molt celebrat i, més tard, amb alguns dels seus fills també músics fundà un conjunt que incorporava un violoncel, instrument molt poc emprat en el jazz. Amb aquest grup enregistrà, entre d’altres, In Their Own Sweet Way (1997). Des de la partida de Desmond també disminuí el ritme dels concerts, tant als Estats Units com a la resta del món) i es dedicà amb més intensitat a la composició. Resultat d’aquesta activitat foren el concert Elementals (1969), les cantates The Gates of Justice (1969), i Truth Is Fallen (1972), dos ballets i un oratori, entre d’altres.
Rebé un gran nombre de distincions, entre els quals la Medalla Nacional de les Arts (1994), un Grammy a la trajectòria (1996) i el Kennedy Center Honor (2009).