Començà a estudiar piano a tres anys i debutà quan en tenia quatre. Fou deixeble de la seva mare fins a l’edat de disset anys i, a partir del 1951, estudià amb Rosina Lhévine a la Juilliard School a Nova York. Debutà el 1954 amb l’orquestra filharmònica d’aquesta ciutat. El 1958, amb la interpretació del Concert número 1 de Čajkovskij guanyà a Moscou la primera edició del premi Čajkovskij, instituït per l’Estat soviètic, que li donà renom internacional i el convertí en un símbol de la distensió durant la guerra freda. La seva versió d’aquest concert de Čajkovskij (1961) fou un dels discs de música clàssica més venut de la història.
Després d’aquest inici espectacular, la seva trajectòria fou menys brillant. Destacaren també les seves interpretacions de Rakhmaninov, Beethoven i Prokof’ev. Des del 1962 se celebra cada quatre anys a Forth Worth (Texas) el Concurs Internacional de Piano Van Cliburn. Al final de la dècada de 1970 es retirà de la vida concertística, tot i que, puntualment, encara oferí alguns concerts. Fou guardonat amb la Medalla Presidencial de la Llibertat (2003), l’orde de l’Amistat dels Pobles de Rússia (2004), un premi Grammy a la trajectòria (2004) i amb la Medalla Nacional de les Arts (2010).