Pel seu caràcter atípic dins la configuració reticular de l'Eixample i de la seva significació urbana, la Diagonal, gran via que talla en biaix la ciutat, mereix una atenció especial. Inclosa en el Pla Cerdà, trenca la quadrícula de l’Eixample. Conserva el nom que Cerdà li donà; oficialment, però, ha dut successivament els noms d’avinguda d’Argüelles, d’Alfons XII, del 14 d’Abril, del Generalíssim Franco i, després del franquisme, Avinguda Diagonal.
L’extrem de ponent, a partir de la plaça de Francesc Macià (anomenada des del 1939 fins al 1980 de Calvo Sotelo) fins al límit del terme municipal, és l’accés i la sortida principal de la ciutat cap al Sud i cap a l’Oest. En aquest sector, residencial d’alt nivell, es troben els locals, en forma de pintoresca fortificació medievaloide, de la caserna del Bruc, com també les instal·lacions esportives del Reial Club de Polo i del Club de Tennis del Turó. Molt a prop s’estenen, a banda i banda de l’avinguda, les diferents facultats, escoles i col·legis majors de la Zona Universitària, que es construí per ampliar i substituir la majoria de les instal·lacions de l’edifici de la plaça de la Universitat. Aquesta nova Zona Universitària fou creada el 1950, si bé fins el 1955 no es construí la primera edificació: la facultat de Farmàcia, d’un tradicionalisme classicista auster. Tanmateix, aviat hi fou construït un dels primers edificis de concepció avançada de la Barcelona de la postguerra, la nova facultat de Dret (1958) de Guillermo Giráldez, Pedro López Iñigo i Xavier Subias, que té a la seva façana un mural ceràmic de Josep M. Subirachs i Antoni Cumella. El mateix equip d’arquitectes construí en 1964-67 la facultat de Ciències Econòmiques. Altres escoles i facultats s’instal·laren els anys següents, i han configurat un campus de la Universitat de Barcelona i dos de la Universitat Politècnica de Catalunya.
A la mateixa Zona Universitària hi ha també el Palau de Pedralbes, antiga heretat dels Güell, regalada a Alfons XIII perquè el rei hi establís la seva residència a la ciutat. Amb aquest fi, el 1920 s’iniciaren les obres de construcció del Palau, inicialment sota la direcció d’Eusebi Bona, i des del 1922, de Francesc de P. Nebot. L’obra s’enllestí el 1924 i té un estil historicista italianitzant. L’envolten uns jardins dissenyats per Nicolau M. Rubió i Tudurí (1927). El Palau de Pedralbes ha estat residència reial i seu del Museu de les Arts Decoratives des del 1932.
En aquest sector de la Diagonal hi ha el monument als Caiguts, de Joaquim Vilaseca i Adolf Florensa, centrat per un grup escultòric de Josep Clarà, i el monument al Dr. Martí i Julià, de l’escultor Josep Dunyach. Prop la plaça de la Reina Cristina (per on passa el Primer Cinturó de Ronda o Ronda del Mig subterrani), hi ha el nou edifici que fou de la Banca Catalana i actualment del Grup Planeta, obra d’Enric Tous i Josep M. Fargas, i el de la Caixa d’Estalvis i Pensions de Barcelona de Josep Maria Coderch, que, ben a prop, ja havia bastit els edificis comercials Trade. Una de les darreres intervencions arquitectòniques ha estat la construcció del centre comercial i d’oficines l’Illa, dels arquitectes Manuel de Solà–Morales i Rafael Moneo.
Seguint cap al centre, a la cantonada amb l’avinguda de Sarrià, s’aixeca la Talaia de Barcelona (1966-70), edifici singular de Frederic de Correa, Alfons Milà i José Luis Sanz Magallón, un dels més destacats de la moderna arquitectura barcelonina. Passada la plaça de Francesc Macià, urbanitzada per Rubió i Tudurí, comença la part central de la Diagonal, amb edificis notables com l’ampli bloc classicista amb mansardes de lloses de la Casa Almirall (entre els carrers de Muntaner i Aribau), obra de J. Guàrdia i Vial, o l’edifici de la Caixa d’Estalvis i Pensions de Barcelona, de Xavier Busquets, amb façana de vidre articulat (1972, entre els carrers d’Aribau i d’Enric Granados). A banda i banda de la cantonada de baix, al carrer d’Enric Granados, hi ha la casa gaudiniana de l’arquitecte Manuel Sayrach (1917-18) i la casa racionalista de Ricardo de Churruca (1934-37). A la cantonada amb el carrer de Balmes, el Palauet Pérez Samanillo (1910), modernista, de Joan J. Hervàs i Arizmendi, és la seu del Cercle Eqüestre, antic “Club a l’Anglesa”, fundat el 1856. A la cantonada amb la rambla de Catalunya hi ha la Casa Serra (1903-07), obra de ressonàncies renaixentistes de Josep Puig i Cadafalch, avui seu de la Diputació de Barcelona, amb un annex modern de l’arquitecte Frederic de Correa. L’església i convent caputxí de Pompeia, arran del carrer de la Riera Sant Miquel, és un exemple típicament neogòtic de l’obra d’Enric Sagnier (1907-15).
Després del Cinc d’Oros, nom popular de la cruïlla amb el passeig de Gràcia, centrat per l’obelisc que fou monument a Pi i Margall, a la victòria franquista i vagament dedicat a la monarquia en l’actualitat, hi ha la Casa Comalat, modernista (1909-11), de Salvador Valeri, amb tribunes posteriors que donen al carrer de Còrsega. Davant mateix hi ha la Casa Quadras, d’un personal neogòtic nòrdic, obra de Josep Puig i Cadafalch (1904). L’obra d’habitatges de més envergadura d’aquest arquitecte la trobem en l’illa triangular delimitada per la Diagonal i els carrers de Rosselló i del Bruc: és la monumental Casa de les Punxes (1903-05), també d’un medievalisme nòrdic coronat ací per diversos capitells –el més gran amb llanterna– i pinyons punxeguts. L’església neobizantina dels Carmelites (1910-17), obra de Joan Domènech i Estapà, fa cantonada amb el carrer de Lloria, i a l’altra banda d’aquest carrer hi ha la Casa Espona (1935), un dels millors exponents del noucentisme de Raimon Duran i Reynals. A la confluència amb el carrer de Provença, en un parterre davant la Mútua Metal·lúrgica d’Assegurances, dels arquitectes O. Bohigas, J.M. Martorell i D. Mackay, s’aixeca el monument a Monturiol (1963), obra de Josep M. Subirachs. A la cruïlla amb el passeig de Sant Joan s’aixeca el monument a Mossèn Cinto Verdaguer, obra de Josep M. Pericas (1913-24), en forma de columna coronada per l’estàtua de l’escriptor, obra de Joan Borrell i Nicolau.
A partir d’aquest punt, les edificacions interessants són menys freqüents. Encara trobem, però, obres de la categoria de la Casa Planells (1923-24, a la cantonada amb el carrer de Sicília), a càrrec de Josep M. Jujol, i entre els carrers de Sardenya i de Marina, el Grup Escolar Ramon Llull (1919-23), de Josep Goday, amb els seus esgrafiats abarrocats de Francesc Canyelles.
Pel que fa al tram sud, fou a partir del 1987, sota l’impuls dels Jocs Olímpics de Barcelona, que se n'articulà l’obertura cap a la mar a través de l’ordenació de la zona de les Glòries i del Pla Diagonal-Poblenou –que urbanitzà una extensió de 80 ha–. Aquest darrer tram fou inaugurat al febrer del 1999. Pocs anys després, el projecte del Fòrum Universal de les Cultures (2004) impulsà l’inici de la urbanització i el perllongament de l’avinguda en direcció NE, entre la plaça de les Glòries i la Rambla Prim. L’any 2000 s’inicià un ambiciós projecte, amb el nom de 22@ destinat a rehabilitar els barris adjacents a la Diagonal d’aquesta zona (bàsicament, l’antiga zona industrial del Poble Nou) i convertir-los en una àrea especialitzada en empreses basades en innovació tecnològica. El 2005 fou inaugurada a la plaça de les Glòries la torre Agbar.
Des del 2004 hi circula el tramvia en dos sectors de la Diagonal: entre la plaça de les Glòries i el límit amb Sant Adrià del Besòs (Trambesòs) i des de la plaça de Francesc Macià fins a la Zona Universitària (Trambaix).