Fill de Pere II de Sicília i d’Elisabet de Caríntia. Malgrat el seu motiu, sabé defensar el regne tant de les pretensions angevines com de les ambicions dels reis de la corona catalanoaragonesa. En morir el seu germà Lluís I (1355), esdevingué rei sota la tutoria de la seva germana Constança i, morta aquesta, de l’altra germana, Eufèmia (1356). El 1356 els angevins ocuparen Palerm i els reis Lluís i Joana I de Nàpols desembarcaren a Messina (1356). Però a la batalla d’Aci Frederic obtingué un triomf i els napolitans hagueren de retirar-se de l’illa (1357). Enfront de les bandositats nobiliàries, el rei, tot i que fou atacat a Caltanisetta, obtingué la pau a Piazza (1362).
La seva germana gran, Elionor, reina de Catalunya-Aragó, que pretenia la successió de Sicília, negocià el seu matrimoni (1361) amb Constança, filla del seu marit Pere III de Catalunya-Aragó, i gestionà l’obtenció dels ducats d’Atenes i Neopàtria de part de Frederic, que els havia heretats el 1355, almenys com a dot de la germana petita, Blanca, comtessa d’Empúries, i el reconeixement de la mateixa Elionor com a successora a Sicília si Frederic moria sense fills. Arribaren a un acord sobre els ducats, bé que la cessió no tingué mai efecte, i sobre el viatge de Constança al seu nou regne, però no sobre la successió, que s’allunyà en néixer Maria (1363), la qual Frederic nomenà hereva universal, revocant la disposició de Frederic II, que no admetia la successió femenina.
A més, per defugir les pretensions dels reis de Catalunya-Aragó, s’acostà als de Nàpols: morta Constança, pretenia de casar-se amb una neboda de la reina Joana I. Aquesta no renunciava el seu dret feudal sobre Sicília, del qual el rei es volia alliberar; i de fet començà per reconquerir Messina (1364). Finalment, pactà amb Joana, que renuncià a Sicília, la possessió de la qual romania assegurada per a Frederic i els seus successors, bé que amb certes condicions de dependència de Nàpols i de la Santa Seu, i restà conclòs el matrimoni del rei amb Antònia dels Baus (1372). Malgrat tot, Frederic no volgué prestar homenatge a Joana i, no acceptant tampoc unes altres condicions del papa Gregori XI, s’estimà més de no ésser coronat. En morir la reina Antònia (1375), orientà la seva política vers els Visconti de Milà, amb perspectiva d’un nou casament; però la mort feu impossible tot projecte.