Mort jove el seu pare, romangué sota la tutela del seu oncle Pere Huguet, pintor establert a Valls, on fou actiu fins el 1424. Establert aquest a Barcelona (1434) prop de l’obrador de Bernat Martorell, s’instal·là al seu taller. Hom creu que Jaume fou iniciat en la pintura pel seu tutor a Valls, i que després, coincidint amb la crida que el bisbe català de Saragossa feu a lletrats i artistes, es traslladà a Aragó, on s’inicià l’etapa primerenca de la seva obra (1435-45); a la cort de l’arquebisbe de Mur, les obres que hi feu denoten la influència de Martorell, i permeteren la continuació a Aragó de l’influx del gòtic internacional, no absent de convencionalismes. Tornà de Saragossa i feu estada a Tarragona (1445-48), que coincideix amb l’execució d’unes obres de transició que denoten l’estil que Lluís Dalmau volgué introduir, el flamenc. Cap al 1448 apareix documentat a Barcelona, on il·luminà els Comentaris als Usatges. Inicià amb aquest manuscrit la primera de les etapes artístiques viscudes a Barcelona. L’estil recorda el de Martorell, enriquit, però, per un italianisme que el portà a l’esperit del Renaixement. El 1454 es casà amb la filla d’un ferrer, i s’establí de primer al carrer dels Arcs i després al del Regomir. El seu obrador començà amb molta activitat; la seva vida coincideix amb moments socials i polítics difícils per al país, que no feren, però, minvar la seva producció.
El període de plenitud (1454-65) transcorregué també a Barcelona, i es caracteritzà pel gran domini del dibuix, sensibilitat i gust pel color, finor, encertat estudi dels personatges, als quals sabé infondre vida i interioritat, gust per la naturalitat, predilecció pel retrat i constant recerca d’expressió. Molts dels seus valors artístics el portaren més a prop dels ideals estètics renaixentistes que no pas dels gòtics, ja tardans aleshores. La seva obra sap combinar la lleu influència de l’estil flamenc amb l’art de Borgonya i el d’Itàlia. L’any 1460, en morir Jaume Vergós (I), li encomanà la tutoria del seu fill (Jaume Vergós II); els fills d’aquest col·laboraren amb Huguet els darrers anys de la seva vida i en continuaren l’obrador. Detingué diversos càrrecs corporatius en la confraria dels freners, entre els quals el de prohom en cap. Testà el 1492, i deixà una única filla, que casà amb un botiguer.
A la primeria de la seva activitat pertany la taula de Sant Jordi, que formà part d’un tríptic (avui en part al Museu Nacional d’Art de Catalunya; les peces que eren al Kaiser Friedrich Museum de Berlín desaparegueren durant la Segona Guerra Mundial) que pertangué a la família Cabrera, com ho prova l’escut del revers de la taula. La cara dels personatges ja té la fina sensibilitat que el caracteritza. Alguna altra obra primerenca és avui al museu de Saragossa i al del Prado. De les obres de regust flamenc es destaca la Mare de Déu de Vallmoll (conservada entre el Museu Nacional d’Art de Catalunya, el museu de Tarragona, el Louvre i la Hispanic Society de Nova York), amb estudiada composició i afany pels detalls. Al seu obrador acudiren nombrosos encàrrecs d’obres per a diverses confraries.
Les majors realitzacions del pintor s’inicien amb els retaules dedicats a sant Vicenç, sant Antoni i sant Miquel. La riquesa de tots els seus retaules augmentà amb fons d’or i relleus d’estuc amb decoracions vegetals estilitzades, elements en els quals molt sovint hagué d’excedir-se, a causa de l’afany de sumptuositat d’aquells qui el contractaven. El retaule de Sant Vicenç li fou contractat per a l’església parroquial de Sarrià (Museu Nacional d’Art de Catalunya), i el de Sant Antoni (1455-58) pel gremi de traficants en animals, amb destinació a l’església del portal de Sant Antoni (fou cremat el 1909). Els revenedors li encarregaren el retaule de Sant Miquel (1455-60) (conservat en part al Museu Nacional d’Art de Catalunya), on novament hi ha reflectits els trets renaixentistes i un acusat domini del color i el dibuix; hom observa, però, que les tècniques no correspongueren als afanys del pintor: la majoria de les seves obres tenen fràgil aparença, principalment a les parts carnoses, de tècnica més difícil. La recerca de la seva expressió el portà a obtenir unes extraordinàries qualitats en les vestimentes dels personatges —velluts—, transparència en cares i esguards i lluentor en les expressions. La major part de la seva obra havia perdut moltes d’aquelles troballes que tant havia recercat. A aquesta mateixa època pertany un retaule que fou encomanat pel monestir de Ripoll (1455; dues taules al Museu Nacional d’Art de Catalunya) i el frontal de la Flagel·lació (1450-56).
Al període de plenitud corresponen el retaule de Terrassa de Sant Abdó i sant Senén (1459-60; Terrassa, Santa Maria), el dels freners, dedicat a sant Esteve (1462-65; en part a la catedral de Barcelona), el de Sant Bernadí i el famós del Conestable. La maduresa coincideix amb l’etapa més industrialitzada del seu obrador, que acusa les diferents mans dels col·laboradors; l’obra més notable és la del gremi dels blanquers, dedicada a sant Agustí (1465-80; Museu Nacional d’Art de Catalunya). La influència de la seva obra s’observa a Aragó, Lleida, Girona i Mallorca; fou el darrer gran representant i la culminació de l’art medieval català.