Filla dels antropòlegs Alfred L. Kroeber i Theodora Quinn Kroeber, es graduà al Radcliffe College el 1951 i, l’any següent, obtingué un màster en literatura romànica medieval i del Renaixement per la Universitat de Colúmbia. Posteriorment anà becada a París, on conegué l’historiador Charles Le Guin, amb qui es casà. El 1966 publicà la seva primera novel·la, Rocannon’s World, a la qual seguí, dos anys més tard, el primer volum de la saga Earthsea (A Wizard of Earthsea, 1968; The Tombs of Atuan, 1971; The Farthest Shore, 1972, que rebé el National Book Award for Young People’s Literature; Tehanu: The Last Book of Earthsea, 1990, i The Other Wind, 2001). Inspirada en The Lord of the Rings, de J.R.R. Tolkien, se’n diferencia per la substitució de la confrontació entre el bé i el mal (recurs habitual de la literatura èpica i fantàstica), per una cerca de l’equilibri i la conciliació. Aquest aspecte, present també en la resta dels seus llibres, ha comportat que la seva obra hagi estat qualificada de feminista (per oposició als valors “masculins” generalment predominants en el gènere), qualificatiu que l’autora assumí plenament.
El 1969 publicà la que ha estat considerada la seva obra mestra, The Left Hand of Darkness, en la qual explora les conseqüències d’uns personatges que anomenà ambisexuals, i que meresqué els premis Nebula i Hugo. De la resta de la seva obra (una cinquantena de volums entre novel·les amb nombroses interconnexions, narracions, obres per a joves i infants i assaigs) sobresurten la novel·la The Disposessed (1974), per la qual obtingué per segon cop els premis Hugo i Nebula, la narració The Diary of the Rose (1976), els contes Unlocking the Air and Other Stories (1996) i l’assaig autobiogràfic Words Are My Matter: Writings About Life and Books, 2000-2016 (2016, premi Hugo en la categoria d’assaig).
La seva obra fou reconeguda, entre d’altres, amb el PEN/Malamud Award a la narració curta (2002), el títol de gran mestre de la ciència-ficció de l’organització Science Fiction and Fantasy Writers of America (2003) i la Medalla de la National Book Foundation a l’aportació a les lletres americanes (2014).