Passa entre la Cordillera Central i la Cordillera Oriental dels Andes, i travessa un estret de profunditats superiors als 2.000 m. Els seus afluents principals són el Huallaga, per la dreta, i el Morona, el Pasta i el Tigre, per l’esquerra. La seva unió amb l’Ucayali, prop de Naura, al SW d’Iquitos, forma el curs superior de l’Amazones.