És conegut sobretot com a novel·lista: Le baiser du lépreux (1922), Génitrix (1923), Thérèse Desqueyroux (1927), Le noeud de vipères (1932), Le mystère Frontenac (1933), La pharisienne (1941) Le désert de l’amour (1949; premi de l’Académie Française), L’Agneau (1954), Un adolescent d’autrefois (1969), etc., en les quals és recurrent el tema del conflicte entre els preceptes evangèlics i la propensió envers un cert idealisme dels protagonistes, d’una banda, i l’entorn familiar i social d’aquests, caracteritzat per la mesquinesa, la cobdícia i la manca d’escrúpols, de l’altra. Els sentiments d’isolament i de culpa que en resulten marquen el trasfons de l’acció, que sol transcórrer en la vida provinciana del seu Bordeus nadiu. Les novel·les de F. Mauriac palesen una clara influència de F. Dostojevskij, B. Pascal i altres autors cristians i adopten sovint la forma de llargs monòlegs de gran subtilesa psicològica. En la mateixa línia se situen les peces teatrals (Asmodée, 1937; Les malaimés, 1945). Escriví també assaigs, la majoria d’ells sobre religió o literatura (Vie de Jesús, 1936; Dieu et Asmodée, 1929; Ce que je crois, 1962; Du coté de chez Proust, 1947, etc.), i diversos volums de memòries. Actiu militant de la Resistència durant l’ocupació nazi, el 1933 ingressà a l’Académie Française i el 1952 li fou concedit el premi Nobel de literatura. Fundà també la revista La table ronde (1948).