Es graduà a la Universitat de Califòrnia (1951) i es doctorà a la de Chicago (1954), on fou col·laborador de Harold C. Urey. En 1955- 60 ensenyà i feu recerca a la Universitat de Columbia, i posteriorment a la Universitat de Califòrnia fins a la jubilació. Els seus experiments de la Universitat de Chicago, des del 1953, demostraren que una determinada excitació elèctrica d’una massa gasosa, semblant a la possible atmosfera primigènia de la Terra, provoca la síntesi dels aminoàcids que constitueixen la part fonamental de la matèria viva. Els treballs subsegüents de Miller se centraren en l’aportació de noves proves experimentals d’aquesta hipòtesi.