El primer membre ben conegut és Giacinto Bobo-Orsini, que esdevingué papa amb el nom de Celestí III i afavorí especialment el seu nebot, Orso di Bobone. El nebot d’aquest, Matteo Rosso (mort el 1246), fou senador de Roma i defensà la ciutat contra l’emperador Frederic II (1241), aliat dels Colonna. L’antagonisme amb aquesta família fou continuat per Giovanni Gaetano Orsini, que esdevingué papa amb el nom de Nicolau III. El fracàs de la Santa Seu davant Felip IV de França afavorí els Colonna i dividí els Orsini, car el cardenal Napoleone Orsini feu costat al candidat dels francesos al papat, que esdevingué pontífex amb el nom de Climent V (1305). El trasllat de la Santa Seu a Avinyó (1309) feu declinar la família, però recuperà la seva influència quan Roma tornà a esdevenir la ciutat papal (1378). Novament forní homes il·lustres a l’Església i consolidà el seu poder gràcies al fet d’emparentar amb els Mèdici. Però entrà en rivalitat amb els Borja: Gentile Virginio Orsini (mort el 1497), que sostingué el papa Sixt IV contra els Colonna, fou fet assassinar per Cèsar Borja, el qual també feu matar el cardenal Giambattista Orsini i Paolo Orsini, senyor de Gravina. El fill d’aquest, Fabio Orsini (mort el 1500), s’enfrontà amb els Borja. Giovan Giordano Orsini es casà amb Felice, filla natural del papa Juli II, i el 1511 feu les paus amb els Colonna. Lorenzo Orsini (mort el 1536) dirigí la defensa de Roma (1527) contra l’emperador Carles V, i Camillo Orsini fou nomenat governador general de l’Estat de l’Església, pel papa Pau IV. La família assolí els ducats de Bracciano i de Gravina, i es dividí en diverses branques, emparentades amb els Jouvenel des Ursins, de França, i amb la noblesa del Sacre Imperi. L’any 1718 els Orsini foren creats per Climent XI prínceps assistents al soli pontifici i, sis anys més tard, Pietro Francesco Orsini esdevingué papa, amb el nom de Benet XIII.