Net de Juan Pacheco, marquès de Villena, i fill d’Alfonso Téllez-Girón y Portocarrero. Doctor en ambdós drets, entrà al servei d’Adrià d’Utrecht i l’acompanyà a Roma, quan esdevingué papa Adrià VI, com a cambrer secret. Fou prelat domèstic del papa Climent VII i bisbe de Mondoñedo (1532-37), de Ciudad Rodrigo (1537-39), de Pamplona (1539-45), de Jaén (1545-54) i de Sigüenza (1554-60). Com a tal assistí al concili de Trento, on intervingué sovint. Hi suscità el tema de la Immaculada Concepció de la Mare de Déu, que defensà. Fou creat cardenal (1545) i bisbe d’Albano (1547). S'oposà aferrissadament al trasllat del concili a Bolonya. Residí a Roma; l’emperador Carles V el feu virrei de Nàpols (1553-55). Tornà a Roma, on procurà de moderar l’actitud antihabsbúrgica del papa Pau IV. El 1555 fou nomenat inquisidor de Roma.