Documentada ja el segon mil·lenni aC (tauletes de Māri, texts de Teglatfalassar I, etc.), fou fortificada per Salomó (Palmira 950 aC) i fou centre comercial important d’Orient i Occident a partir del segle III aC. De població semítica,aramea sobretot, es basava en l’organització tribal i era governada per un cap elegit. Conquerida per Tiberi (14-37) i sotmesa al governador de Síria, fou anomenada Hadriana Palmira (129) i esdevingué colònia romana (Palmira 215) sota Caracal·la. Sota els romans tingué el màxim expandiment comercial (fins a l’Índia i l’Occident). L’expansió dels sassànides de Pèrsia i la minva del poder romà afavorí la seva autonomia, facilitada per l’àrab Odainath, que era governador romà de la Síria (253-260) i de tot l’Orient (260-268) i, un cop assassinat per Zenòbia, fou proclamada pel seu fill Wahballat, sota el qual els palmirens penetraren a l’Àsia Menor (270) i conqueriren Egipte (271), d’on foren expulsats per Aurelià (272). Sotmesa novament (272) i revoltada (273), fou incendiada. Des d'aleshores no recuperà l'antic esplendor i, fortificada en temps de Dioclecià (segles III-IV dC), tingué funcions principalment militars. Conquerida per Abū Bakr al-Siddīq (634), formà part del califat aràbic.
Les excavacions (des del 1954) han posat al descobert la cultura palmirena: la seva llengua pròpia (palmirè), la seva religió i el seu art. Al costat de Bel (o Bol), déu dels astres, adoraven Šamaš (el sol), Baal-Šamen, Nabú, Al·lat, etc. A més del pla de l’antiga ciutat, hom hi ha descobert nombrosos monuments influïts per l’art grec, mesopotàmic i persa (Tetrapiló, gran columnata, àgora, senat, teatre, temples de Nabú, de Bel, de Yarhibol i Aglibol, de Baal-Šamen, mausoleus, hipogeus, etc.). Declarada Patrimoni de la Humanitat per la UNESCO el 1980, durant la guerra civil que esclatà a Síria, l’anomenat Estat Islàmic controlà la ciutat del maig del 2015 fins al març del 2016 i, novament, del desembre del 2016 al març del 2017, que en fou expulsat per l’exèrcit sirià. Durant l’ocupació, destruí part del patrimoni arqueològic (temples de Baal i parts del de Bel, de part del teatre romà i saqueig del museu, entre d’altres).