Procurà de mantenir-se neutral en les lluites territorials italianes, tot i que desautoritzà la política irenista de Carles V i els seus col·loquis de religió amb els luterans. Nomenà una comissió cardenalícia per a la reforma de la Cúria, afavorí els ordes reformats —aprovà la Companyia de Jesús—, i convocà el concili de Trento (1545). Confià a Miquel Àngel la decoració de la Capella Sixtina i erigí la Universitat de Messina (1548).