L’exèrcit de Francesc I, format per uns 20 000 infants i uns 1 500 cavallers, assetjà per l’octubre del 1524 la ciutat, defensada per una guarnició imperial comandada per Antonio de Leiva; mentrestant l’exèrcit imperial comandat pel marquès de Pescara i per Charles de Lannoy s’uní amb els lanquenets del conestable de Borbó i inicià l’atac el 24 de febrer. Malgrat la inicial feblesa de la cavalleria del marquès de Pescara, la situació fou salvada pels arcabussers —primera vegada que les armes de foc prenien un paper predominant en una batalla— i després per la irrupció dels homes de la guarnició. Moriren més de 6 000 homes i el rei francès fou fet presoner pel coronel major del terç dels italians, el tortosí Joan Aldana (que rebé del rei el collar del Toisó d’Or, que lliurà després a l’Emperador, el punyal i l’espasa que els seus fills lliuraren a Felip II i un llibre d’hores que restà a Tortosa a la família). Lannoy dugué Francesc I a Madrid, on després del tractat de Madrid fou deslliurat sota certes condicions.