Fill del militar Sebastián Pérez Macías (1784-1871), que havia participat en la guerra contra Napoleó, el 1862 es traslladà a Madrid a estudiar la carrera de dret, que no acabà. Allà publicà la seva primera novel·la de consideració, La Fontana de Oro (1867), que sembla anunciar els Episodios Nacionales. Abans d’aquests publicà dues novel·les de tipus romàntic, La sombra (1870) i El audaz (1871). Els Episodios començaren a sortir el 1873. Des del gener d’aquest any fins al desembre del 1879 n’aparegueren les dues primeres sèries: vint novel·les lligades per l’aventura fulletonesca del seu protagonista. Tres sèries més (vint-i-sis novel·les) s’editaren més tardanament (entre el 1898 i el 1912). Aquest extens corpus va de la batalla de Trafalgar a la Restauració borbònica.
Malgrat la fama dels Episodios, la part més vàlida de Pérez Galdós i on es fa palès el tremp de la seva narrativa és en les seves novel·les, en especial les que es refereixen a un sector força definit del Madrid de l’època d’Isabel II i de la Restauració, conjunt iniciat ja amb La familia de León Roch (1878) i integrat per La desheredada (1881), El amigo Manso (1882), El doctor Centeno (1883), Tormento (1884), La de Bringas (1884), Lo prohibido (1885), Fortunata y Jacinta, dos volums (1886 i 1887), Miau (1888), La incógnita (1888), Realidad (1889), les quatre a l’entorn de la figura sinistra d’un usurer — Torquemada en la hoguera (1889), Torquemada en la Cruz (1893), Torquemada en el Purgatorio (1894) i Torquemada y San Pedro (1895)— i Misericordia (1897). A part aquestes novel·les, lligades entre elles per una identitat de personatges i d’ambients, n’escriví d’altres, entre les quals cal recordar: Doña Perfecta (1876), Gloria (1877), Marianela (1878), Àngel Guerra (1890), Tristana (1892), Nazarín (1895) i Halma (1895). L’adhesió al realisme —tal com l’entenia, potser a través de la comtessa de Pardo Bazán, teoritzadora del gènere— el dugué a escriure algunes novel·les íntegrament dialogades, com La loca de la casa (1892), El abuelo (1898) i Casandra (1905).
També el teatre ocupà bona part de la seva activitat i adaptà a l’escena diverses novel·les seves. Els èxits més durables són, potser, Electra (1901), Pedro Minio (1908), La de San Quintín (1894), Sor Simona (1915). Els seus articles de premsa van de la ressenya de les sessions del Parlament a la crítica literària i musical. Fou acadèmic de l’Academia Española (1897). Es relacionà assíduament amb els escriptors catalans del seu temps, singularment amb Narcís Oller. Home d’ideologia liberal i progressista, contrari al fanatisme i a l’autoritarisme, proposava, com a pràctica, el que hom ha anomenat reformisme.