El 1955 abandonà els estudis d’enginyeria física a la universitat de Cornell i feu el servei militar a la marina fins el 1957, que retornà a la mateixa universitat, tot i que canvià radicalment d’estudis, decantant-se pels de literatura angesa. Poc abans de graduar-se (1959) publicà el primer relat, The Small Rain (1959), al qual seguiren d’altres (Mortality and Mercy in Vienna, 1959; Low-lands, 1960; Entropy, 1960; Under the Rose, 1961) mentre es mantenia amb feines ocasionals i treballava en la seva primera novel·laV (1963), en la qual, des d’un plantejament inicial d’intriga, desenvolupa un seguit d’episodis d’aventures amb reminiscències de la novel·la picaresca. Obtingué, amb aquesta obra, el premi de la Fundació William Faulkner a la millor primera novel·la de l’any. Posteriorment ha publicat les novel·les The Crying of Lot 49 (1966), Gravity's Rainbow (1973, que obtingué el National Book Award de 1974), Vineland (1990), Mason & Dixon (1997), Against the Day (2006) i Inherent Vice (2009), obres de proporcions ambicioses i d’una gran complexitat en les quals se superposen arguments kafkians, digressions filosòfiques, recursos afins a la ‘història dins la història’ i humor negre i absurd. Publicà també el volum de narracions Slow Learner (1984) i articles sobre temes diversos en revistes. Paral·lelament al creixent reconeixement de la seva obra, ha portat una vida extremadament reclosa, evitant cap mena de notícia o aparició pública.