Especialista en fortificacions, com els seus oncles Giuliano i Antonio, el Vell, treballà a Roma des del 1503 en l’equip d’ajudants de Donato Bramante. Construí Santa Maria di Loreto (1507), al fòrum trajà. Fou mestre d’obres de Sant Pere del Vaticà des del 1516, i un cop mort Rafael en dirigí les obres, primer amb Baldassare Peruzzi i des del 1538 tot sol.
La major part de la seva arquitectura és vinculada a la família d’Alessandro Farnese, esdevingut papa Pau III: Rocca Paolina a Perusa, Capella Paolina i Sala Regia al Vaticà, part de Villa Farnese a Caprarola i, sobretot, el Palazzo Farnese a Roma (amb projectes del 1517 i el 1534, però acabat per Miquel Àngel a partir del 1546), prototip de residència urbana de família noble, casal grandiós i prepotent molt imitat durant els segles XVII i XVIII.