Nicolau V (1447-1455) n'encarregà un projecte —de creu llatina— a L.B. Alberti, i B. Rossellino —restaurador de l’església de Sant Francesc a Assís— començà a erigir el nou cor. La mort del papa féu suspendre l’obra, que, en gran part, fou destruïda. Juli II (1503-13) n'encarregà un nou projecte —de planta central— a Bramante i en col·locà la primera pedra (1506). L’obra fou continuada i retocada successivament pels arquitectes Rafael, Peruzzi, Sangallo i, finalment, per Miquel Àngel. A la mort d’aquest (1564) hi mancava només la cúpula. Al començament del segle XVI, sota Sixt V, fou novament canviat el projecte per un altre de planta basilical cruciforme per mitjà d’una nova nau que construí C. Maderno, autor també de la façana. Acabada el 1614, fou consagrada per Urbà VIII (1626). G.L. Bernini, sota Urbà VIII i Alexandre VII, construí el baldaquí de bronze amb columnes salomòniques (1633), la càtedra i la gran plaça el·líptica porticada (1657-67). La darrera obra important fou la sagristia, obra de C. Marchioni (segle XVIII). Del 1939 al 1949 hi foren practicades excavacions, les quals, ultra posar al descobert restes d’un primitiu santuari potser anterior al segle III, corroboraren la tradició de la tomba de sant Pere al lloc de la confessió, sota l’altar major.