Bé que estudià biologia marina a la Universitat de Stanford, molt aviat se li desvetllà la vocació literària i, després de diverses provatures, aconseguí, amb Tortilla Flat (1935), l’èxit que el donà a conèixer, combinant una estructura novel·lística rebuscada amb una història de les classes menys privilegiades a Monterey que desencadenà una gran polèmica nacional. La seva preocupació social es palesà també en In Dubious Battle (1936), on el tema central és la vaga d’uns veremadors californians, i en especial en The Grapes of Wrath (1939), novel·la amb la qual guanyà el premi Pulitzer. Durant la Segona Guerra Mundial fou corresponsal del diari The New York Herald Tribune, i escriví, a més d’articles, algunes novel·les propagandístiques. The Pearl (1947) i East of Eden (1952 versió cinematogràfica d’Elia Kazan, 1955) són les seves novel·les millors i de més èxit posteriors a la guerra. El 1962 li fou concedit el premi Nobel de literatura.