Advocat i militant socialista, col·laborà en Avanti!, entrà en contacte amb Antonio Gramsci i participà en la creació del setmanari Ordine Nuovo (1919), del qual fou redactor en cap. Estigué entre els fundadors del Partito Comunista Italiano al congrés de Liorna (1912), i formà part del comitè central des de l’any següent. Perseguit pel feixisme, en el moment de l’establiment de la dictadura i la detenció de Gramsci, Terracini, etc. (1926), Togliatti, refugiat a França, prengué la direcció del partit, del qual fou secretari general (1927), i estimulà l’activitat a l’interior d’Itàlia.
Simultàniament, assolí un paper rector dins del moviment comunista mundial, sobretot quan, al setè congrés de la Tercera Internacional (1935), posà, amb Georgy Dimitrov, les bases de la política d’unitat antifeixista que havia de concretar-se en els fronts populars. Secretari del Komintern (1937-39), actuà durant la guerra d’Espanya com a assessor polític del PCE, amb els pseudònims d’Alfredo i Ercole Ercoli. Residí a l’URSS des del 1940, i per l’abril del 1944 tornà a Itàlia, on es declarà partidari de la col·laboració entre els partits antifeixistes i la monarquia, i feu possible, amb la seva actitud, la formació del primer govern democràtic, presidit per Badoglio, en el qual fou ministre sense cartera; participà també en els successius governs provisionals, fins que els comunistes foren eliminats del poder (maig del 1947), i al juliol del 1948 fou víctima d’un atemptat que estigué a punt de provocar una guerra civil.
Partidari decidit de la desestalinització, des del 1956 llançà la consigna del policentrisme, o dret dels partits comunistes nacionals a escollir la mateixa línia, fora de l’obediència incondicional a Moscou, i, en aquest sentit, impulsà l’acostament del PCI als socialistes i catòlics, donà un suport crític al centrosinistra i defensà el respecte estricte de la legalitat parlamentària. Morí quan es trobava de vacances a l’URSS.