De família originària de Piacenza, a Roma aprengué el grec per tal de poder traduir al llatí Homer, Isop, Tucídides, Heròdot i Demòstenes; hi tractà Leonardo Bruni, de qui rebé la prevenció contra l’aristotelisme medieval i la nova actitud ètica dels humanistes; per contra, també hi féu amistat amb el desaprensiu Antonio Beccadelli, el Panormita. L’actitud hostil del poeta Antonio Loschi i del filòsof Poggio Bracciolini li impediren d’assolir de Martí V la secretaria que havia deixat vacant el seu oncle matern Melchiorre Scrivani (mort el 1430). El 1431 partí, doncs, cap a la Universitat de Pavia, on ensenyà retòrica. Allà reaccionà durament contra averroistes, nominalistes i juristes, mentre que s’afeccionà a l’humanisme cristià de Maffeo Vegio i Pier Candido Decembri. El De voluptate ac de vero bono (1431), allunyat alhora dels epicuris, dels estoics i dels ascetes, presenta, a la llum de la revelació cristiana, l’esforç de l’home com la seva vàlua ètica, amb un mètode alhora filològic i filosòfic. Després de ràpides estades a Milà (1433), on conegué Bartolomeo Facio, a Gènova i a Florència (1434), on guanyà l’amistat de Filelfo, del 1435 al 1448 restà al servei d’Alfons VI de Catalunya-Aragó, com a conseller, secretari i familiar, primer a Gaeta i en les seves campanyes militars, i des del 1442 a Nàpols, on retrobà Facio i Beccadelli, i es relacionà amb humanistes i eclesiàstics catalanoaragonesos. El rei el protegí i li procurà cinc beneficis eclesiàstics, puix que era clergue, bé que no sacerdot. L’ajut donat pels papes a Lluís II i a Renat d’Anjou com a hereus i successors de Joana II de Nàpols incità el Magnànim a demanar a Valla que escrivís la seva famosa Declamatio contra la falsa donació de Constantí. El qui, amb aquesta obra i amb d’altres, com la Collatio novi testamenti (iniciada en 1440-42), sobre la llegenda entorn de l’origen del credo apostòlic, ha d’ésser considerat com un dels creadors de la moderna crítica històrica i bíblica, als Historiarum Ferdinandi regis Aragonum libri sex féu una història àulica de Ferran I de Catalunya-Aragó, interessant, però, per a esbrinar el concepte que tenia d’aquest monarca el seu fill Alfons. Pertanyen també a l’època napolitana les obres humanístiques més importants de Valla: el De libero arbitrio (1438?), adreçat al bisbe de Lleida García Aznárez de Añón, les Dialecticae disputationes (1438-39), els Elegantiarum linguae latinae libri tres (1441?) i l'Oratio al rei sobre la dualitat dels regnes de Nàpols i de Sicília, a favor, doncs, dels desigs reials de deixar aquell al fill il·legítim Ferran, tal com havia estat pactat amb Nicolau V a la pau de Terracina (1443). Aquesta aplanà a Valla el retorn a Roma (1448), primer com a oficial de la cúria, i, en temps de Calixt III, provinent també de la cort de Nàpols, com a secretari apostòlic i professor privat d’eloqüència a la universitat.