Inicià els estudis de pintura el 1881, a l’acadèmia de belles arts d’Anvers, que prosseguí a París (1884-85), a l’acadèmia Julian i al taller de Carolus Duran, i pertangué al grup belga Les Vingt. La seva obra pictòrica pot ésser inclosa dins les tendències neoimpressionistes, amb una forta influència de Seurat i Gauguin. Impulsat per la lectura de les obres de J. Ruskin i W. Morris, decidí de dedicar-se a la unió de l’art amb la indústria. Després de fer un curs sobre oficis artístics a l’acadèmia d’Anvers (1893), edità el llibre-manifest Déblaiement d’Art (1895). El 1895, encara a un nivell d’afeccionat, projectà per a la seva família la casa Bloemenwerf, a Ukkel, d’una gran simplicitat, on anticipà uns plantejaments funcionals. En aquests anys dissenyà diverses menes de mobles, el més conegut dels quals és l’escriptori de roure (1896), alhora que efectuà la decoració, dins l’estil modernista, per a la famosa tenda Art Nouveau (1895), que obrí a París el marxant S.Bing. El 1899 s’instal·là a Alemanya, on dugué a terme nombrosos projectes, entre els quals cal remarcar l’interior del Folwang Museum de Hagen (1900-02), també obra cabdal de la decoració modernista. Conseller artístic del duc de Weimar (1902), construí la Kunstgewerbeschule (1906), on exercí de professor, i alhora anava publicant obres teòriques, que influïren d’una manera extraordinària arreu d’Europa, com Der Neue Stil (1907). Des d’aleshores la seva obra anà evolucionant cap a la simplificació, que moltes vegades l’apropà als projectes racionalistes posteriors, així com el seu plantejament pedagògic de l’experimentació nova, amb abandó de la tradició, que el col·loquen al límit de la pedagogia del Bauhaus, nascut de la seva escola en abandonar-la ell. El teatre de la Werkbund de Colònia (1914) és la construcció més coneguda d’aquests anys. Durant la Primera Guerra Mundial sojornà a Suïssa (1917-21), i després a Holanda (1921-25). El 1926, a Brussel·les, fundà l’Institut de la Cambre, que dirigí fins el 1935, alhora que era professor d’arquitectura de la Universitat de Gant, on construí la biblioteca universitària (1936). Ulteriorment executà a Holanda el museu Kröller-Müller, a Otterloo. Es retirà a Suïssa el 1947, on escriví les seves memòries.