Fill de l’il·lustrador Newell Convers Wyeth, conreà el paisatge rural, sol o amb personatges, de la seva Pennsilvània natal i de Maine, on menà una vida reclosa i mai no abandonà, i també el retrat, sempre recercant l’expressió de la solitud dins un simbolisme molt mesurat, tot evocant ambients severs, estàtics i inquietants. Tècnicament recercà els punts de vista més insòlits per als seus paisatges, dins un estil molt acurat i minuciós, i sobresortí en la pintura al tremp d’ou. La seva obra més famosa és Christina's World (1948), que junt amb American Gothic (1930) de Grant Wood o Night Hawks (1942), d’Edward Hopper, esdevingué una de les icones pictòriques dels Estats Units. A banda, sobresurten la sèrie de retrats que féu els anys quaranta de la família Kuerner, i la sèrie centrada en la seva veïna Helga Testorf (1971-85). Mentre l’acollida de la seva obra entre el gran públic fou entusiasta, la recepció crítica i del món de l’art en general fou molt més polèmica, sobretot a la dècada dels anys cinquanta i seixanta, en què l’expressionisme abstracte es trobava en l’apogeu. A partir dels anys vuitanta, però, ja fou en general considerat entre els primers pintors americans de la història. Rebé nombroses distincions, entre les quals hi ha la Medalla Presidencial de la Llibertat (1963), l’elecció com a membre de l’Académie des Beaux Arts (1977) i de la Royal Academy (1980), la Medalla d’Or del Congrés (1988) i la Medalla Nacional de les arts (2007).