Després de servir en l’exèrcit nord-americà a Europa, treballà en ocupacions diverses i des del 1922 com a guionista. L’any 1924 s’incorporà à la Warner Brothers. Fou autor o coautor d’una quarantena de guions fins el 1929, que assumí feines de producció i el 1931 es convertí en el cap d’aquesta secció. El 1933 fundà, amb Joseph Schenk, la 20th Century, que l’any 1935 es fusionà amb la Fox i constituí una potència cinematogràfica de primer ordre.
Després d’un parèntesi a Europa, on també exercí com a productor, el 1962 retornà a la Fox, de la qual fou elegit president fins l’any 1971. Durant aquest període promogué dins l’empresa el seu fill Richard D. Zanuck, al qual s’enfrontà i expulsà (1967), però que finalment esdevingué també un dels principals productors de la història de Hollywood.
Entre altres films, produí The Grapes of Wrath (1940) i How Green Was My Valley (1941), ambdues de John Ford, amb la segona de les quals obtingué el primer Oscar, que tornà a guanyar amb Gentleman's Agreement (1947), d'Elia Kazan, per al qual produí també Viva Zapata! (1952). Amb All about Eve (1967), de Joseph Mankiewicz, guanyà el tercer Oscar. Altres films destacats de la seva carrera foren The House of Rothschild (1934), d’Alfred L. Werker, Alexander's Ragtime Band (1938) i Wilson (1944), de Henry King, The Razor's Edge (1946), d’Edmund Goulding iThe Longest Day (1962), de Ken Annakin, Andrew Marton i Bernhard Wicki, en la qual intervingué també com a actor en algunes escenes.
Rebé tres vegades (1938, 1945 i 1951) el premi Irving G. Thalberg Award de l’Acadèmia de Hollywood, concedit als productors més creatius.