Filla de l’infant Alfons de Molina, neta d’Alfons IX i muller de Sanç IV. Exercí una notable influència política sobre el seu marit, el qual feu decantar a l’aliança amb França (assemblea de Toro, 1288), en contra dels desigs del privat, Llop IV, senyor de Biscaia. Un cop vídua, governà Castella com a regent (1295-1301), durant la minoritat del seu fill Ferran IV, i superà amb èxit (corts de Valladolid, 1300) la guerra civil que enfrontà els partidaris del nou rei amb els seguidors dels infants de la Cerda, que tingueren l’ajut diplomàtic de Jaume II de Catalunya-Aragó, amb el qual no hi hagué cap entesa fins a les vistes d’Ágreda (agost del 1304). Mort prematurament Ferran IV (1312), s’obrí un nou període de lluites civils, i Maria de Molina, fent-li costat els concejos del regne i altres sectors populars, actuà novament com a regent (1312-21) d’Alfons XI de Castella, funció que hagué de compartir amb membres principals de l’alta noblesa, com ara l’infant Joan Manuel.