Amb el seu primer llargmetratge, Tesis (1996), aconseguí quatre premis Goya. Posteriorment ha dirigit Abre los ojos (1997), premiada amb un Goya, The Others (2001), pel·lícula protagonitzada per Nicole Kidman i produïda per Tom Cruise, i Mar adentro (2004), retrat del tetraplègic Ramón Sampedro i la seva opció pel suïcidi assistit, que guanyà 14 premis Goya i l’Oscar al millor film de parla no anglesa. El 2009 estrenà Ágora, film històric que el 2010 guanyà set premis Goya. Posteriorment ha dirigit Regression (2015) i Mientras dure la guerra (2019) i la sèrie de televisió La Fortuna (2021).