Ingressà a la Companyia de Jesús l’any 1944 i estudià filosofia a Gallarate (Milà) i teologia a la facultat de teologia de Chieri (Torí), on fou ordenat sacerdot el 1952. Es doctorà el 1958 a la Universitat Gregoriana Pontifícia amb la tesi Il problema storico della Risurrezione negli studi recenti.
Després d’exercir la docència a la facultat de Chieri, tornà a Roma i es doctorà en Escriptures a l’Institut Bíblic Pontifici, de la facultat d’Escriptures del qual fou degà. Posteriorment fou rector de l’Institut Bíblic (1969-78) i, més endavant, rector de la Pontifícia Universitat Gregoriana, de Roma. Fou un dels principals impulsors d’una edició crítica del Nou Testament: The Greek New Testament (1965-93), juntament amb Kurt Aland, Matthew Black, Bruce M. Metzger i Allen Wikgren.
Nomenat arquebisbe de Milà l’any 1979 i cardenal el 1983, del 1986 al 1993 fou president del Consell de les Conferències Episcopals d’Europa. Entre les seves nombrosíssimes publicacions destaquen In cosa crede chi non crede? (1997), recull de correspondència entre ell i el semiòleg i escriptor Umberto Eco, L’assurdo di Auschwitz e il mistero della croce (1998), Un camí per a l’Església del nou mil·lenni (2000) i la carta pastoral La Mare de Déu del Dissabte Sant (2000), sobre la crisi d’esperança que afecta la societat italiana i europea.
El 1987 creà la càtedra dels no-creients, una iniciativa per a persones que cerquen la fe en un món secularitzat, institució que fou vigent fins l’any 2002. El 1999 fou declarat Doctor amb Honors per l’Acadèmia de les Ciències de Rússia. El mateix any intervingué en la II Assemblea per a Europa del Sínode dels Bisbes, on argumentà a favor d’una major autonomia de les conferències episcopals i un paper més rellevant per als laics.
El seu vessant ecumènic es manifestà especialment en relació al judaisme: fou membre de la Comissió Vaticana per a les Relacions amb els Jueus i, com a biblista, impulsà l’estudi del judaisme i del seu llegat en les promocions de sacerdots més joves, que justificà amb l’argument que la fe catòlica no s’entenia sense un coneixement aprofundit de la judaica. L’any 2006 la Universitat Hebrea de Jerusalem li concedí el doctorat honoris causa en filosofia.
El 2002 passà a ésser bisbe emèrit de Milà. L’any 2000 rebé el premi Príncipe de Asturias de ciències socials i entrà a formar part de la Pontifícia Acadèmia de les Ciències. El 2006 fou nomenat doctor honoris causa per la Universitat Hebrea de Jerusalem i el 2010 la Generalitat de Catalunya el guardonà amb el Memorial Cassià Just.
Considerat un dels capdavanters del sector més progressista de la jerarquia de l’Església catòlica i un dels exponents més rellevants del concili II del Vaticà, fou partidari d’obrir el debat sobre diversos dogmes del sacerdoci, tals com el celibat o l’ordinació de l’ordenació de dones com a diaques (el 2002 negà tanmateix haver donat suport explícit a l’ordenació sacerdotal de la dona) i també entrà en una certa contradicció amb la doctrina oficial quant a les relacions sexuals, especialment amb motiu de les mesures de prevenció de la sida, i fins i tot admeté en certs casos, l’avortament i l’eutanàsia.
A la mort del papa Joan Pau II, fou un dels candidats a succeir-lo, bé que finalment fou elegit Joseph Ratzinger (Benet XVI).