Inicià la trajectòria en el teatre amateur. El 1979 es traslladà a Madrid, i ingressà a la companyia del Teatro Nacional. Descobert per Pedro Almodóvar, que el dirigí en el seu debut cinematogràfic a Laberinto de pasiones (1982), es convertí en un dels principals actors en les següents produccions d’aquest director: La ley del deseo, 1986; Mujeres al borde de un ataque de nervios, 1988, i ¡Átame!, 1990, que li obriren les portes del cinema internacional.
Centrat des d’aleshores en una carrera d’èxit a Hollywood, ha interpretat, entre d’altres, The Mambo Kings (Arne Glincher, 1991), Philadelphia (Jonathan Demme, 1993), Two Much (Fernando Trueba, 1995), Never Talk to Strangers (Peter Hall, 1995), Evita (Alan Parker, 1996), The Mask of Zorro (1998) i la seqüela The Legend of Zorro (2005), de Martin Campbell, The 13th Warrior (John McTiernan, 1999), Play It to the Bone (Ron Shelton, 1999), The White River Kid (Arne Glimcher, 2000), Spy Kids i les seves dues seqüeles (Robert Rodríguez, 2001), Original Sin (Michael Cristofer, 2001), Femme fatale (Brian de Palma, 2002), Frida (Julie Taymor, 2002), Ballistic: Ecks vs. Sever (Wych Kaosayananda, 2002), Once Upon a Time in Mexico (R. Rodríguez, 2003), Imagining Argentina (Christopher Hampton, 2003), el telefilm And Starring Pancho Villa as Himself (Bruce Beresford, 2003), Take the Lead (Liz Friedlander, 2006), Bordertown (Gregory Nava, 2006), My Mom’s New Boyfriend (George Gallo, 2008), The Other Man (Richard Eyre, 2008), Thick as Thieves (Mimi Leder, 2009), You Will Meet a Tall Dark Stranger (Woody Allen, 2010), La piel que habito (P. Almodóvar, 2011), Day of the Falcon (II) (Jean-Jacques Annaud, 2011), Ruby Sparks (Jonathan Dayton, Valerie Faris, 2012), The Expendables 3 (Patrick Hughes, 2014), Knight of Cups (Terrence Malick, 2015), The 33 (Patricia Riggen, 2015), Altamira (Hugh Hudson, 2016), Security (Alain Desrochers, 2017), Black Butterfly (Paul Goodman, 2017), La musica del silenzio (Michael Radford, 2017), Acts of Vengeance (Isaac Florentine, 2017) i Dolor y gloria (P. Almodóvar, 2019), film pel qual rebé el premi al millor actor protagonista al Festival de Canes del 2019.
També posà veu al personatge del Gat amb botes al llargmetratge d’animació Shrek 2 (Andrew Adamson, Kelly Asbury i Conrad Vernon, 2004). Ha dirigit Crazy in Alabama (1999, premi de l’Acadèmia de Berlín), El camino de los ingleses (2006) i Akil (2014). Feu el seu debut teatral a Broadway amb el musical Nine, inspirat en la pel·lícula de Federico Fellini 8 1/2 (1963), i el 2018 interpretà Picasso a la sèrie Genius. Estigué casat amb l’actriu Melanie Griffith (1996-2014). El 2008 rebé la Medalla d’Or del mèrit en les belles arts del Ministeri de Cultura i el premi Donostia del Festival de Sant Sebastià per la seva trajectòria, i el 2014, el Gran Premi Honorífic del Festival de Sitges. El 2015 rebé un Goya d’honor a la trajectòria i un homenatge a la Filmoteca de Catalunya, i el 2017 el Premio Nacional de cinematografia. L’any 2019 fundà el Teatro del Soho de Màlaga.