Graduat en història a la Universitat de Cornell (1948), durant uns quants anys treballà com a alliberat del Partit Comunista dels EUA, bé que posteriorment rebutjà el marxisme. El 1958 es graduà a la Universitat de Columbia i el 1964 es doctorà a la Universitat John Hopkins, d’on fou docent (1964-65). Professor a les universitats de Harvard (1975-81), John Hopkins (1960-65 i 1968-75), Rochester (1964-75), Harvard (1975-81) i Chicago (des del 1981), fou un dels principals representants del corrent historiogràfic anomenat cliometria, que estudia desenvolupaments de la història econòmica a partir de les fonts estadístiques.
Aquest enfocament li permeté qüestionar concepcions històriques que gaudien d’una àmplia acceptació, de vegades amb uns resultats polèmics que anaven més enllà de l’àmbit acadèmic. La controvèrsia més sorollosa fou la que seguí a la publicació de Time on the Cross (1974). Juntament amb el seu coautor, Stanley Engelmann, hi sostenia que l’esclavitud dels estats del sud dels EUA, al marge de ser moralment inadmissible, era un sistema econòmic perfectament viable, afirmació que basava en dades estadístiques i amb les quals contraposà, així mateix, les condicions de vida dels esclaus del sud amb les dels treballadors industrials negres del nord, amb desavantatges per a aquests darrers.
Menys polèmica fou la publicació de Railroads and American Economic Growth: Essays in Econometric History (1964), en el qual contradeia la visió tradicional de la construcció del ferrocarril com a condició indispensable per al desenvolupament dels EUA. Altres estudis amb forta repercussió foren The Fourth Great Awakening & the Future of Egalitarianism (2000), en el qual subratlla la importància de determinades Esglésies protestants en la conformació dels valors nord-americans des de la segona meitat del segle XX, i The Changing Body: Health, Nutrition, and Human Development in the Western World since 1700 (2011), escrit amb tres altres autors, on correlacionava el desenvolupament tecnològic amb la millora de la salut i n’assenyalava les influències mútues.
L’any 1993 rebé el premi Nobel d’economia per les investigacions en el camp de la història econòmica, compartit amb Douglass C. North.