De jove mostrà un caràcter rebel i anticonvencional, i fou sotmès a un tractament d’electroxocs per la seva bisexualitat, experiència que el marcà. Aprengué a tocar la guitarra de manera autodidàctica, i estudià música a la Universitat de Nova York i literatura a la de Syracuse (Nova York), on es graduà en arts el 1964. Aquests anys participà intensament en l’avantguarda novaiorquesa, absorbint influències del moviment beat, el free-jazz i el rock, i treballà com a lletrista en una productora radiofònica.
El 1965 cofundà el grup The Velvet Underground, on també tocava John Cale, que rebé el suport entusiasta del pioner de l’art pop Andy Warhol. Amb aquest grup participà en els discs The Velvet Underground & Nico, 1967; White Light/White Heat; 1968; The Velvet Underground; 1969, i Loaded, 1970, musicalment experimentals, amb lletres, de les quals fou autor de la major part, que glossaven els aspectes més marginals de la vida urbana (drogues, desviacions sexuals, bogeria, crim, etc.) —d’aquesta època són temes que marcaren la història del rock, com Heroin o Sweet Jane, i influïren en l’aparició del punk— i que obtingueren una acollida discreta. No fou fins molt més tard, sobretot gràcies a la difusió que en feu David Bowie, que esdevingué un dels grups de referència del rock. Al mateix temps, el 1971 debutà en solitari amb el disc Lou Reed, al qual seguiren Transformer (1972), produït per David Bowie i Mick Ronson, on hi ha tres dels seus temes més populars: Vicious, Satellite of Love i sobretot Walk on the wild side, i Berlin (1973).
Aquest any abandonà Velvet Underground i inicià una carrera en solitari, al llarg de la qual enregistrà una vintena llarga de discs, entre d’altres Sally Can’t Dance (1974), l’instrumental Metal Machine Music (1975), Rock’n’Roll Heart (1976), Walk on the Wild Side (1977), New York (1989), Magic and Loss (1992), Perfect Night Live in London (1998), American Poet (2001), The Raven (2003), a partir de textos d’Edgar Allan Poe i Lulu (2002), recreació en versió heavy-metal de l’òpera homònima del compositor alemany Frank Wedekind en col·laboració amb el grup Metallica. Des del final dels anys noranta es vinculà sentimentalment amb l’artista multimèdia i compositora Laurie Anderson, amb la qual dugué a terme nombrosos projectes, i amb qui el 2008 es casà. Col·laborà sovint amb altres primers noms del rock, com John Cale —amb qui feu el disc homenatge a Andy Warhol, Songs for Drella (1990)—, David Bowie, Patti Smith, Metallica, etc., i actuà en alguns films.
La seva veu greu i la seva manera de cantar, de vegades recitada o parlada, i la seva imatge física, fosca i tenebrosa, en la mateixa línia que les seves lletres que parlen obertament sobre el sexe, les drogues, l’homosexualitat i els transvestits, tot creant ambients sòrdids en un to depressiu i autodestructiu, ajudaren a consolidar-lo com a mite en el panorama musical. Fou un dels artistes més influents en el rock del final del segle XX, i tot i que mai no aconseguí grans èxits de vendes diverses de les seves cançons són considerades essencials en el repertori del rock de tots els temps (Heroin, Sweet Jane, Walk on the Wild Side, Street Hassle, Perfect Day).
Des del 1975, actuà amb freqüència als Països Catalans, entre d’altres al Festival Internacional de Benicàssim (2004), al festival de poesia Kosmopolis de Barcelona (2008), on recità l’obra de poetes contemporanis catalans, i al Festival de la Porta Ferrada (2009), on presentà l’espectacle The Yellow Pony. Amb Laurie Anderson encapçalà el 2007, a Nova York, la presentació de l’obra de diversos poetes catalans en l’espectacle Made in Catalonia.