Es formà al Croydon College of Art de Londres (1965-68) i a la Universitat de Newcastle (1968-72). Des del 1975 viu i treballa a Nova York, i el 1983 es nacionalitzà nord-americà. Fa freqüents estades a Barcelona, ciutat en la qual té un estudi des del 1994, i a Munic, on del 2002 al 2007 fou professor de pintura a l’Akademie der Bildenden Künste. Ha exercit la docència en escoles d’art i en diverses universitats també a la Gran Bretanya i als Estats Units. L’any 2000 fou nomenat membre honorari del London Institute of Arts and Letters.
Treballa amb un vocabulari formal limitat voluntàriament a franges verticals, horitzontals i, ocasionalment, diagonals, de textura pastosa i colors mats, i ha conreat també l’escultura. Si bé les primeres pintures eren fetes amb acrílic, la utilització de l’oli incorpora noves qualitats a l’obra. Superposa planxes d’acer que fan al·lusió a elements arquitectònics com portes, escales o finestres. L’any 1996 hom en realitzà una exposició monogràfica al Centre Cultural de la Fundació ‘la Caixa’ de Barcelona, en la qual mostrà una selecció de pintura i obra sobre paper.
El 2002 l’IVAM organitzà una exposició retrospectiva amb cinquanta pintures seves de l’última dècada. El Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía (MNCARS) i la Tate Gallery de Londres, entre d’altres, exposen obres seves. Fou finalista al premi Turner els anys 1989 i 1993.
Manté una intensa relació amb Catalunya, que es reflecteix, a més de l’estudi que té a Barcelona i les exposicions que hi ha dut a terme, en la col·laboració en diversos projectes, dels quals sobresurten els vinculats amb les institucions religioses del país. L’any 2010 donà al monestir de Montserrat el quadre La muntanya d’Oisin, exposat al museu del monestir, i el 2011 fou inaugurat un vitrall dissenyat per ell a la catedral de Girona. Hom li encarregà també el projecte d’un espai d’art al monestir de Santa Cecília de Montserrat, inaugurat al juny del 2015 amb el nom d'Espai d'Art Sean Scully.