De formació autodidàctica, començà a publicar regularment a la fi de la dècada de 1940, il·lustrant historietes en revistes i novel·les. L’any 1950 conegué el guionista René Goscinny, amb qui col·laborà en diverses creacions, de les quals sobresurt el personatge de l’indi Oumpah-pah, les aventures del qual es publicaren en 1952-62 a la revista Tintin. El 1959 crearen el personatge d’Astèrix, al qual afegiren el seu company Obèlix, la primera aventura dels quals aparegué a la revista Pilote l’octubre d’aquest any, amb un èxit extraordinari. El primer àlbum (Astérix le Gaulois) es publicà l’octubre del 1961. A partir d’aleshores tots dos autors es dedicaren de manera pràcticament exclusiva al personatge i el seu món, els quals en els següents àlbums anaren definint.
A la mort de Goscinny, el 1977, se n’havien publicat 24 àlbums. El 1979 abandonà Dargaud, l’editorial que des dels inicis publicava els àlbums d’Astèrix, i fundà Editions Albert René, que a partir d’aleshores continuà publicant els nous volums (fins a un total de 10 més el 2011). També continuà escrivint els guions cinematogràfics de les pel·lícules que es feren a partir dels àlbums i el 1989 impulsà el parc temàtic Astèrix a París.
L’any 2009 publicà L’anniversaire d’Astérix et Obélix - Le livre d’or, el darrer àlbum que dibuixà personalment. El setembre del 2011 anuncià la retirada, però al mateix temps la continuació de la publicació dels àlbums d’Astèrix amb un nou dibuixant, reiniciada el 2013 i en la qual exercí una tasca de supervisió. Rebé, entre altres distincions, els títols de cavaller (1985) i oficial (2013) de la Legió d’Honor, i els premis als autors de còmic d’Angulema (1999) i Maz und Moritz (2004), i el 2005 fou inclòs al Will Eisner Hall of Fame.