Llicenciat en medicina el 1969, el 1972 obtingué l’especialització en oncologia i radioteràpia. Exercí professionalment la docència i com a metge fou un dels més destacats representants de l’especialitat al seu país. Membre del Partido Socialista, del 1990 al 1994 fou alcalde de Montevideo per la coalició d’esquerres Frente Amplio, i en les eleccions del 1994 fou candidat per aquesta formació a la presidència del país, enfrontat a Julio Maria Sanguinetti, del Partido Colorado, càrrec que no obtingué. El 1996 substituí Liber Seregni al capdavant del Frente Amplio. En les eleccions del 1999 fou novament derrotat pel candidat del Partido Colorado Jorge Batlle, al qual guanyà el novembre del 2004.
Investit l’any següent, fou el primer president que trencà el bipartidisme entre els partits Blanco i Colorado. Amb un missatge clarament decantat a l’esquerra, restablí les relacions amb Cuba (trencades durant el mandat de Batlle) i s’acostà a Hugo Chávez. També continuà les investigacions sobre els desapareguts durant la dictadura i els seus responsables. Privat constitucionalment d’optar a un segon mandat consecutiu, el març del 2010 fou succeït per José Mujica , també del Frente Amplio, al qual Vázquez succeí al seu torn el novembre del 2014, després de guanyar les eleccions presidencials per segona vegada. Al llarg del seu segon mandat l’economia s’estancà i augmentaren el deute, l’atur i la criminalitat, evolució que posà en qüestió el suport popular del govern, que empitjorà arran de les acusacions de corrupció contra el vicepresident Raúl Sendic, que acabà dimitint. En les eleccions d’octubre-novembre del 2019, el candidat del Frente Amplio Luis Martínez fou derrotat pel conservador Luis Alberto Lacalle, del Partido Nacional, que accedí a la presidència.