Instruït en el cant per la seva mare, de jove liderà el grup Super Étoile de Dakar, amb el qual actuà a Europa el 1984 i popularitzà el mbalax, estil musical del qual N'Dour és pioner i que barreja ritmes africans i caribenys amb música pop. La seva obra cridà l’atenció de Paul Simon i Peter Gabriel, amb els quals col·laborà. La participació de N'Dour en la gira mundial organitzada per Amnistia Internacional a favor dels drets humans (que arribà al Camp Nou de Barcelona el 10 de setembre de 1988, amb Bruce Springsteen, Sting, Peter Gabriel, Tracy Chapman i El Último de la Fila) el feu popular en el món occidental.
L’any 1984 enregistrà Immigrés que, publicat el 1988, contribuí a donar-lo a conèixer internacionalment, el 1990 confirmà les expectatives amb Set. El duet amb la cantant sueca Neneh Cherry amb la cançó 7 Seconds (1994) fou també un èxit internacional. Amb l’eclosió de les músiques del món durant la dècada següent, N'Dour incrementà el seu prestigi arreu amb obres com The Guide (Wommat) (1999), Joko (2000), Egypt (2004, premiat amb un Grammy), Rokku Mi Rokka (2007), Dakar - Kingston (2010) i Mbalakh Dafay Wakh (2011). L’any 2013 rebé el premi Polar de música, compartit amb la compositora finlandesa Kaija Saariaho.
Destacat activista social i compromès amb el seu país i amb el continent africà en general, ha impulsat, amb el suport de la seva popularitat, diverses campanyes humanitàries. L’any 2000 fou nomenat ambaixador de bona voluntat de la FAO.
Propietari d’un dels diaris de més circulació del Senegal, d’una emissora radiofònica i d’un canal de televisió, l’any 2012 promogué una campanya per disputar la presidència del Senegal al president Abdoulaye Wade, però finalment li fou denegada la candidatura. Tot i això, poc després (abril del 2012) fou designat ministre de cultura.