Estudià art dramàtic a Yale i desenvolupà una àmplia carrera teatral a Broadway. Debutà al cinema com a protagonista en Blood Simple (1984), de Joel Coen, amb qui es casà, i el seu germà Etan, moltes de les pel·lícules dels quals ha protagonitzat o hi ha participat posteriorment: Arizona Baby (1987), Barton Fink (1991), Fargo (1996), film amb el qual obtingué l’Oscar a la millor actriu, The Man Who Wasn’t There (2001), Burn After Reading (2008) i Hail, Caesar! (2016).
Amb altres directors, ha tingut papers destacats en els films Crimewave (1985) i Darkman (1990), de Sam Raimi; Mississippi Burning (1988), d’Alan Parker; Chattahoochee (1989), de Mick Jackson; Hidden Agenda (1990), de Ken Loach; Short Cuts (1993), de Robert Altman; Beyond Rangoon (1995), de John Boorman; Wonder Boys (2000), de Curtis Hanson; Laurel Canyon (2002), de Lisa Chodolenko; City by the Sea (2002), de Michael Caton-Jones; Something’s Gotta Give (2003), de Nancy Myers; North Country (2005), de Niki Caro; Æon Flux (2005), de Karyn Kusama; Friends with Money (2006), de Nicole Holofcener; Miss Pettigrew Lives for a Day (2008), de Bharat Nalluri; This Must Be the Place (2011), de Paolo Sorrentino; Moonrise Kingdom (2012), de Wes Anderson; Promised Land (2012), de Gus van Sant, Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017), de Martin McDonagh, amb el qual el 2018 obtingué el segon Oscar com a actriu principal, a més d’un Globus d’Or i un premi BAFTA, i Nomadland (2020), de Chloé Zhao, per la qual fou guardonada per la seva interpretació, entre d’altres, amb un premi BAFTA i un Oscar.
Ha destacat també com a actriu en telesèries i telefilms, i el 2014 guanyà un premi Emmy pel paper protagonista a la sèrie Olive Kitteridge.