Després de servir a l’exèrcit (1951-53), es graduà (1954) i doctorà (1959) a la Universitat de Columbia, d’on fou professor fins el 1971. El 1955 rebé una beca d’estudis que li permeté conèixer l’economia i les societats africanes, a partir de les quals desenvolupà el seu pensament. Després de Columbia, ensenyà a les universitats McGill de Mont-real, al Canadà (1971-76) i a la Binghamton University de Nova York, on dirigí el Centre Fernand Braudel per a l’estudi dels sistemes econòmics i històrics i les civilitzacions, des del 1976 fins al 1998, un any abans de la jubilació. Del 2000 fins a la seva mort fou Senior Research Scholar per la Universitat de Yale. Fou també president de l’ISA (Associació Internacional de Sociologia) del 1994 al 1988.
Desenvolupà una teoria socioeconòmica amb molts punts de contacte amb el marxisme que anomenà teoria del sistema-món, segons la qual, al marge de la divisió en estats i altres agrupacions polítiques, el món contemporani forma un tot integrat constituït per un centre dominant (que identificà amb Occident) i una perifèria subordinada. En aquest context, el motor de canvi històric passa per la modificació d’aquestes relacions. L’obra en què desenvolupa extensament la seva teoria és The Modern World System, en quatre volums (1974, 1980, 1989, 2011).
També és autor de les obres Africa. The Politics of Independence (1961), Capitalist Word Economy (1979), Africa and the Modern World (1986), Unthinking Social Science (1991), After Liberalism (1995), The End of the World As We Know It. Social Science for the Twenty-first Century (1999), Democracy, Capitalism and Transformation (2001), The Decline of American Power (2003) i The Uncertainties of Knowledge (2004). Tingué també una certa participació en les revoltes d’estudiants de la dècada de 1960, experiència que exposà en University in Turmoil. The Politics of Change (1969). La seva obra té considerable difusió en molts sectors de l’esquerra antiglobalització i en alguns països enfrontats amb els Estats Units, especialment l’Iran.