Afiliat, des de l’any 1970, al Partit Liberal d’Hondures, n'esdevingué coordinador d’organització. El 1985 fou escollit diputat per primer cop, càrrec que ocupà fins al 2005, que es presentà a les eleccions presidencials. Victoriós en els comicis, substituí Ricardo Maduro, del Partit Nacional. Al llarg del seu mandat, gràcies a un acord amb el president veneçolà Hugo Chávez, des del 2005 aconseguí comprar petroli en condicions favorables, cosa que repercutí en una baixada generalitzada dels preus dels carburants i permeté millorar els resultats econòmics. Al gener de l’any següent aconseguí que el Banc Interamericà de Desenvolupament condonés a Hondures el deute extern. Altres mesures que prengué, tanmateix, foren motiu de polèmica, especialment l’ordre del maig de 2007 dirigida als mitjans de comunicació d’emetre informació favorable al govern. El seu allunyament dels EUA i l’apropament a Veneçuela i altres règims socialistes sorgits a principis del s XXI a l’Amèrica Llatina fou motiu de polèmica, que desencadenà una crisi política i institucional al juny de 2009 quan , després de convocar un referèndum per a esmenar la constitució i poder optar a un segon mandat presidencial Zelaya fou enderrocat per un cop d’estat, condemnat per l’OAS i els EUA. Ocupà el càrrec interinament el portaveu de la presidència Carlos Micheletti. Exiliat, al setembre Zelaya aconseguí retornar a Hondures i es refugià a l’ambaixada brasilera de Tegucigalpa. Els dos mesos següents els seus partidaris intentaren sense èxit negociar el seu retorn a la presidència, i a finals de novembre se celebraren eleccions presidencials en les quals el candidat del Partit Liberal fou clarament derrotat pel candidat conservador Porfirio Lobo, el qual fou investit al gener de 2010, un dia després que els tribunals i el congrés haguessin decretat una amnistia per a tots els involucrats en el cop d’estat.