Procedent d’una família xinesa emigrada el 1862, la seva educació primària i secundària fou totalment en anglès. A causa de l’ocupació japonesa (1942-44) hagué d’interrompre els estudis universitaris de matemàtiques i economia, i durant aquests anys estudià mandarí i japonès, cosa que el convertí en obligat intèrpret dels ocupants. Després de la guerra estudià dret a Cambridge, on es graduà el 1949. Aquest any tornà a Singapur i començà a exercir com a advocat en un dels despatxos més importants de la ciutat.
S'involucrà també en activitats polítiques d’esquerra i el 1954 fundà el Partit d’Acció Popular (PAP), orientat sobretot a obtenir els vots de la nombrosa colònia xinesa, i n'esdevingué secretari general (fins el 1992). Malgrat les tensions amb el sector comunista del PAP, guanyà les eleccions a l’assemblea autònoma i esdevingué primer ministre.
Des d’aquest càrrec impulsà la unió amb Malàisia com a pas previ a la independència, proposta aprovada en un referèndum (1962). Malgrat la independència de la Gran Bretanya assolida com a part de la Federació de Malàisia (1963), l’escalada de confrontacions entre malais i xinesos portà a la separació de Singapur el 1965. Per tal de garantir la viabilitat del nou estat, condicionat per unes dimensions molt reduïdes i una composició ètnica, religiosa i lingüística molt heterogènia, posà en pràctica una sèrie de mesures que, amb els anys, han convertit Singapur en una de les economies capdavanteres del món. En el terreny social, afavorí el multilingüisme (malgrat la preeminència de l’anglès) i un esperit de tolerància que, com a contrapartida, perseguia activament qualsevol indici de proselitisme.
En l’àmbit econòmic i polític, establí unes condicions especialment atractives per a la inversió estrangera: la formació d’una mà d’obra disciplinada i d’alta qualificació, i un marc polític de gran estabilitat, objecte de fortes crítiques per part de l’oposició, que ha assenyalat l’omnipresència del PAP i les limitacions a la llibertat d’expressió malgrat un sistema institucional democràtic.
En política exterior fou un dels principals impulsors de l'ASEAN i, en seguretat, alineà Singapur amb Occident. Reelegit successivament, el 1990 cessà en el càrrec i fou substituït per Goh Chok Tong. Posteriorment ocupà els càrrecs de primer ministre sènior (1990-2004) i primer ministre mentor (2004-2011), des dels quals, tot i el caràcter honorífic, continuà exercint una influència política rellevant. El 2004 el seu fill Lee Hsien Loong esdevingué primer ministre.
Entre les moltes distincions que rebé, hom pot esmentar l'Orde del Sol Naixent del Japó (1967), el nomenament com a membre de l'Imperial College de Londres (2002), el premi Woodrow Wilson (2006), el premi d'honor de l'ASEAN (2009) i la Medalla Lincoln (2011).