Es formà en l’àmbit de l’ambiciós projecte Sistema de Orquestas Juveniles e Infantiles de Venezuela (que rebé el premi Príncipe de Asturias de les arts 2008), on estudià violí, composició musical i, a partir del 1996, direcció d’orquestra. El 1999 fou nomenat director de l’Orquesta Sinfónica de la Juventud Venezolana Simón Bolívar, sota el mestratge del seu fundador, José Antonio Abreu. Es donà a conèixer el 2004 en guanyar el concurs de direcció Gustav Mahler. L’any següent debutà als Proms (festival de concerts d’estiu) de Londres i dirigí, per primera vegada, les orquestres filharmòniques d’Israel i Los Angeles. El 2006 debutà al Teatro alla Scala amb Don Giovanni. El 2007 fou nomenat director principal de l’orquestra simfònica de Göteborg (Suècia) i, el 2014, director honorari. La temporada 2009-10 fou nomenat titular de la filharmònica de Los Angeles, en substitució de Kent Nagano, càrrec que li fou renovat el 2015 fins el 2022. Des del 2005 grava en exclusiva per al segell Deutsche Grammophon, per al qual ha enregistrat obres de Mahler, Beethoven, Čajkovskij i del repertori llatinoamericà.
L’any 2018 obtingué la nacionalitat espanyola. Ha rebut nombrosos guardons, entre d’altres el títol Artista de l’Any de la revista Gramophone (2011), el premi Grammy a la millor interpretació orquestral (2012 pel Concert Número 4 de Brahms i 2021 per l’àlbum Charles Ives: Complete Symphonies), el premi Leonard Bernstein a la trajectòria (2014), l’orde Pablo Neruda al mèrit artístic (2018), la Medalla Páez de Veneçuela (2018) i la Medalla d’Or del mèrit en les belles arts del govern espanyol (2020).