Pertanyent a una influent família dels mitjans de comunicació, fou cadet a l’Escola Naval de Cartagena. Cursà estudis d’economia i administració d’empreses a la Universitat de Kansas, d’economia i administració pública a la London School of Economics, d’economia i periodisme a Harvard i de dret i diplomàcia a la Universitat de Tufts. Del 1972 al 1981 fou representant de la Federación Nacional de Cafeteros de Colombia a l’Organització Internacional del Cafè (OIC). El 1981 s’incorporà al diari familiar El Tiempo (el 1983 com a president del comitè editorial). Publicà nombrosos articles i el 1985 guanyà el Premio de Periodismo Rey de España per una sèrie de cròniques sobre la Nicaragua sandinista.
El 1992 cessà en tots els càrrecs periodístics, i entrà com a ministre de Comerç Exterior en el govern del liberal César Gaviria, càrrec dissenyat per a encarar l’entrada en vigor del Tractat de Lliure Comerç del grup Andí. Acabat el mandat de Gaviria (1994) retornà al periodisme i s’enfrontà al nou president, Ernesto Samper, al qual acusà de vinculacions amb el narcotràfic. Aquest mateix any creà la Fundación Buen Gobierno. Del 2000 al 2002 fou ministre d’Economia en el govern presidit per Andrés Pastrana. Arran de les dissensions dins el Partido Liberal, fou contrari a l’escissió encapçalada per Álvaro Uribe (vencedor en les eleccions del 2002) i la seva política de confrontació sense negociació amb la guerrilla, bé que amb el temps modificà la seva posició. El 2005 abandonà els liberals i fundà el Partido Social de la Unidad Nacional. L’any següent fou nomenat ministre de Defensa en la segona presidència d’Uribe (2006), càrrec des del qual intensificà l’ofensiva contra les FARC, organització que aconseguí fer recular substancialment i portar a una fase pròxima a la rendició total.
Aquesta lluita li valgué, però, crítiques d’Hondures i de Veneçuela, que l’acusaren de donar l’ordre de perseguir la guerrilla en els seus territoris. Exhaurits els dos mandats d’Uribe, el 2010 guanyà les eleccions presidencials. Malgrat que s’hagué d’enfrontar a una economia en recessió i als alts índexs de violència i inseguretat ciutadana, el procés de negociacions per a aconseguir un acord de pau amb les FARC dominà la darrera part del seu mandat, i tingué un pes decisiu en la seva reelecció el juny del 2014. Santos continuà les negociacions amb les FARC amb la mediació de Cuba, a partir del 2015. El juny del 2016 s’arribà a un alto el foc definitiu, i el 25 d’agost del mateix any les delegacions respectives signaren a l’Havana un primer acord de pau. El 27 de setembre el president Santos i el líder de les FARC, Timoleón Jiménez, signaren a Cartagena l’acord definitiu.Tanmateix, en el referèndum de confirmació de l’acord que convocà per al 2 d’octubre, el resultat fou negatiu (50,2% contra 49,8%, amb una participació inferior al 38%). El 7 d’octubre, Santos fou guardonat amb el premi Nobel de la pau. El 24 de novembre Jiménez i Santos signaren un nou acord de pau que, entre altres modificacions, comprometia més fermament els exguerrillers a compensar les víctimes i a subministrar informació sobre el narcotràfic. Aquest cop, el tractat requeria només l’aprovació del Congrés (on el seu partit tenia una sòlida majoria). Un cop finalitzat el terme de dos mandats establert constitucionalment, després de guanyar les eleccions presidencials del juny del 2018, Santos fou succeït pel conservador Iván Duque (a partir de l’agost).