Després de graduar-se en arts a la Universitat de Tennessee (1952), el 1953 s’allistà a la marina, on serví fins el 1957. Aquest any retornà a la Universitat de Tennessee, on publicà els seus dos primers relats en una revista de la institució. El 1960 inicià una existència itinerant i, subsistint en part gràcies a beques i en part fent oficis diversos, es dedicà intensament a l’escriptura. Visqué a Chicago i en diverses ciutats de Tennessee, viatjà a Europa i, a mitjan anys seixanta, visqué un quant temps a Eivissa. Des del 1976 residí a Texas i a Nou Mèxic.
La seva narrativa, caracteritzada pel laconisme i per un realisme cru, se centra en les qüestions essencials de l’existència humana, sovint des d’una percepció tràgica. Publicà les novel·les The Orchard Keeper (1965), Outer Dark (1968), Child of God (1974), Suttree (1979), Blood Meridian, Or the Evening Redness in the West (1985), All the Pretty Horses (1992, guardonada amb el National Book Award), The Crossing (1994), Cities of the Plain (1998), No Country for Old Men (2005, adaptada en una celebrada versió cinematogràfica dels germans Coen), The Road (2006, premi James Tait Black Memorial i premi Pulitzer 2007), The Passenger (2022) i Stella Maris (2022).
És també autor de les obres teatrals The Stonemason (1994) i The Sunset Limited (2006).